Aminoácidos Aromáticos e Histidina

La fenilalanina, la tirosina y el triptófano, corresponden a los aminoácidos aromáticos. En este grupo, sólo la tirosina es un aminoácido no esencial (que los mamíferos pueden sintetizar a partir del consumo de la fenilalanina), mientras que la fenilalanina y el triptófano son aminoácidos esenciales, esto quiere decir que los mamíferos no pueden sintetizarlos y deben obtenerlos de los alimentos. Para la formación del anillo bencénico de estos aminoácidos, se lleva a cabo la ruta del shikimato para la formación del corismato, esta ruta la llevan a cabo tanto plantas como microorganismos. (Rodríguez Salinas, 2019). 

La ruta del shikimato comienza con la condensación de la eritrosa-4-fosfato (deriva de la ruta de las pentosas fosfato) y el fosfoenolpiruvato (derivado de la ruta glucolítica),  para formar el 2-ceto-3-desoxiarabino-heptulosonato-7-fosfato (DAHP) por medio de la DAHP sintasa. Después, por medio de la 3-DHG sintasa se forma el 3-dehidroquinato el cual se deshidrata para formar el 3-deshidroshikimato por medio de la DHQ deshidratasa. Luego, por medio de la shikimato deshidrogenasa, se forma el ácido shikímico y una vez formado, reacciona con la shikimato quinasa para producir el shikimato-3-fosfato, que después se convierte en 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato (EPSP) por la EPSP sintasa. Finalmente, el EPSP se convierte en corismato por la corismato sintasa. (Rodríguez Salinas, 2019). 

Figura 1. Ruta del shikimato y obtención del corismato. Recuperado de: https://es.wikipedia.org/wiki/Ruta_del_%C3%A1cido_shik%C3%ADmico

El corismato se convierte en prefenato, que es el precursor de la fenilalanina y de la tirosina; y en antranilato, que es el precursor del triptófano. El corismato, por medio de la corismato mutasa, se convierte en prefenato y este luego en arogenato por la prefenato aminotransferasa. El arogenato pasa por una descarboxilación oxidativa por medio de la arogenato deshidrogenasa para formar la tirosina; o se deshidrata por medio de la arogenato deshidratasa para formar fenilialanina. Existen dos rutas alternas para la producción de estos aminoácidos, en una de ellas, ocurre una descarboxilación oxidativa del prefenato por medio de la prefenato deshidrogenasa para producir 4-hidroxifenilpiruvato; o también el prefenato por medio de la prefenato deshidratasa, se deshidrata para formar el fenilpiruvato. Después ocurre una transaminación de estos productos para formar tirosina a partir del 4-hidroxifenilpiruvato y fenilalanina del fenilpiruvato. Para el triptófano, el antranilato se convierte en indolglicerol fosfato que después por medio de la triptófano sintasa genera el triptófano. (Rodríguez Salinas, 2019). 

Figura 2. Obtención de fenilalanina y tirosina a partir del corismato. Recuperado de:http://eprints.uanl.mx/18341/1/1080289155.pdf 

Figura 3. Obtención de triptófano a partir del corismato. Recuperado de: https://www.pngwing.com/es/free-png-kaqzz

La histidina es un aminoácido esencial, puede ser sintetizada por la mayoría de los microorganismos, en una ruta compleja que parte de ribosa 5-fosfato y tiene 11 pasos metabólicos. La vía comienza con la formación de 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP) a partir de ribosa 5-fosfato y ATP, catalizada por la PRPP sintetasa. El siguiente paso está catabolizado por la fosforribosil transferasa, con incorporación de ATP, para formar N1-(5'-fosforribosil)-ATP; compuesto que experimenta la pérdida del pirofosfato, una deshidratación y una isomerización para formar N1-(5'-fosforribosilformimino)-5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-ribonucleótido que, por eliminación de 5-aminoimidazol-4-carboxamida-1-ribonucleótido y entrada de nitrógeno procedente de la glutamina, da lugar a imidazol glicerol fosfato que, tras diversos pasos metabólicos, que incluyen transaminación y oxidación, origina histidina. La histidina es un retroinhibidor alostérico de la fosforribosil transferasa, que cataliza la primera etapa específica de su biosíntesis (Teijón et al., 2006).

Figura 4. Síntesis de la histidina. Recuperado de: Teijón et al., 2006.  

Funciones de los aminoácidos aromáticos e histidina:

Histidina: 

• Es precursora de aminoácidos metilados como la lisina, alanina, metionina, asparagina, ácido aspártico y arginina. 
• Debido a su capacidad catalítica se encuentra presente en el sitio activo de varias enzimas asociadas a la transferencia de electrones. (Cervantes y colaboradores, 2017)
• Mejora la respuesta inmunitaria. 
• Ayuda en la disminución de los efectos negativos de la artritis reumatoide (falta de movilidad, inflamación). 
• Mantenimiento de las vainas de mielina. 
• Importante en la producción de eritrocitos y leucocitos. 
• Reduce presión arterial. 
• Utilizada como neuromodulador. (Honores, 2013)

Tirosina:

• La tirosina está muy relacionada con la fenilalanina, y es usada en una manera muy similar a la producción de las catecolaminas.
• Es considerado un nutriente anabólico (favorecen acumulación de proteína y disminuyen deposición de grasa).
• Colabora en la síntesis de neurotransmisores como la epinefrina y la dopamina.
• Importante en la producción de células rojas y blancas.
• Importante colaborador de la actividad de las glándulas pituitarias, tiroidea y adrenal.
• Neutraliza radicales libres.
• Junto con el yodo participa en la síntesis de la tiroxina.
• Importante colaborador en la producción de melanina y adrenalina. (Colastra, 2013)

Triptófano:

• El triptófano es un aminoácido esencial precursor de la serotonina y la melatonina. La serotonina es un neurotransmisor implicado en la regulación del humor y el estado de ánimo, y la melatonina es una hormona reguladora de los ciclos de vigilia y sueño (Belaustegui, 2019).
• El hígado también puede utilizar el triptófano para producir niacina (vitamina B3), la cual es necesaria para el metabolismo energético y la producción de ADN (Bridges, 2020).

Fenilalanina:

• Ayuda a aliviar el dolor.
• Ayuda en la prevención y tratamiento de la depresión, elevando el estado de ánimo.
• Puede estar relacionada con el sentimiento de estar enamorado.
• Actúa como un estimulante cerebral.
• Ayuda a incrementar los niveles de endorfinas.
• Nos ayuda a regular el ritmo cardiaco.
• Ayuda en resolver problemas de pigmentación de la piel ya que interviene en la producción del colágeno, fundamentalmente en la estructura de la piel y el tejido conectivo.
• Ayuda a reducir la sensación de apetito.
• Ayuda a disminuir los síntomas de algunas enfermedades neurológicas ya que participa en la formación de diversas neurohormonas.
• Promueve el estado de alerta y la vitalidad.
• Ayuda a la memoria y el aprendizaje (EcuRed colaboradores, 2019).

Referencias bibliográficas

Belaustegui, I. (2019). Triptófano: ¿Qué es y por qué funciona?. Recuperado el 22 de junio de 2021, de: https://www.vidapotencial.com/triptofano/#Que_funciones_tiene_el_triptofano

Bridges, M. (2020). Triptófano. Recuperado el 22 de junio de 2021, de: https://medlineplus.gov/spanish/ency/article/002332.htm

Cervantes, K., Mejía, I., Villanueva, P., Donovan, O., Colín, M., y Heredia, A. (2017). La histidina como un posible precursor en el origen de la vida. Revista de Ciencias de la Vida, 26(2). Recuperado el 21 de junio de 2021, de: https://www.redalyc.org/jatsRepo/4760/476052525001/476052525001.pdf

Colestra, J. (2013). La Tirosina. Lamberts Española S.L. Recuperado el 22 de junio de 2021, de: https://lambertsusa.com/art-dsp/la-tirosina/ 

EcuRed colaboradores. (2019). Fenilalanina. Recuperado el 22 de junio de 2021, de: https://www.ecured.cu/Fenilalanina#Funciones_en_el_organismo 

Honores, J. (2013). Aminoácidos y proteínas. Universidad Técnica de Machala. Recuperado el 21 de junio de 2021, de: https://es.slideshare.net/jessymontalvan/la-histidina

Rodríguez Salinas, P. A. (2019). Caracterización del contenido nutricional, compuestos polifenólicos y capacidad antioxidante de maíces pigmentados (Zea mays L.) nativos del sur de Nuevo León. [Tesis de doctorado]. Universidad Autónoma de Nuevo León. 

Teijón, J., Garrido, A., Blanco, D., Villaverde, C., Mendoza, C. & Ramírez, J. (2006). Fundamentos de bioquímica metabólica (3ra ed.). Madrid: Editorial Tébar, pp. 208-215.  

Síntesis de Ácidos Grasos

 Síntesis de Palmitato 

Lanzadera de citrato: proporciona acetil-CoA y NADPH 

El acetil-CoA es necesario para la síntesis de los ácidos grasos que se lleva a cabo en el citosol, sin embargo, el acetil-CoA se produce en la matriz mitocondrial, por lo tanto existe una ruta para que este salga de la mitocondria y llegue al citosol. Esto ocurre mediante la lanzadera de citrato, el cual se produce a partir de la condensación del acetil-CoA con el oxalacetato, en la primera reacción del ciclo de Krebs, por medio de la citrato sintasa. El citrato entonces, por medio de un transportador de la membrana interna de la mitocondria, es capaz de salir al citosol. En el citosol, por medio de la enzima citrato liasa y la hidrólisis de ATP, se produce acetil-CoA y oxalacetato. De aquí, el acetil-CoA está disponible para la síntesis de ácidos grasos, mientras que el oxalacetato participa en otras reacciones. 

El oxalacetato no regresa de inmediato a la mitocondria, primero se reduce por la malato deshidrogenasa citosólica para producir malato, reacción que necesita NADH (proveniente de la reacción catalizada por la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa de la ruta glucolítica). El malato después pasa por una descarboxilación oxidativa catalizada por la enzima málica (o malato deshidrogenasa dependiente de NADP) y se produce NADPH que se requiere en la síntesis de ácidos grasos. 

El piruvato resultante entra a la mitocondria y se convierte en oxalacetato por medio de la piruvato carboxilasa, el cual puede reaccionar de nuevo con el acetil-CoA para la producción de citrato. 

Para la producción de una molécula de palmitato, se requieren 8 moléculas de acetil-CoA, que proporcionarán 8 NADPH de los 14 necesarios para la síntesis del ácido graso. Los 6 NADPH restantes, son proporcionados por la ruta de las pentosas fosfato que se lleva a cabo en el citosol. (Devlin, 2011). 

Figura 1. Lanzadera de citrato. Se utiliza citrato para sacar de la mitocondria el acetil-CoA, necesario en el citosol para la síntesis de los ácidos grasos. Se están gastando 2 ATP para sacar el acetil-CoA y para transferir electrones del NADH al NADPH (útil en la síntesis de los ácidos grasos). (Recuperado de: http://biomodel.uah.es/metab/lanza.htm). 

Formación de malonil-coA

El primer paso en la biosíntesis de los ácidos grasos es la formación de malonil-CoA a partir de acetil-CoA y bicarbonato, catalizada por la acetil-CoA carboxilasa. 

Figura 2. Carboxilación del acetil-CoA para la obtención de malonil-CoA catalizada por el complejo acetil-CoA carboxilasa. (Recuperado de: https://quizlet.com/es/333295510/biosintesis-ac-grasos-flash-cards/)

El complejo acetil-CoA carboxilasa consta de 3 enzimas (biotincarboxilasa, proteína portadora de biotina y carboxiltransferasa) y requiere de Mn²⁺, biotina y ATP para su actividad. 

La biotincarboxilasa cataliza la transferencia del grupo carboxil (procedente del bicarbonato) a la biotina. El CO₂ activado se une de forma covalente con la biotina. Por su parte, la biotina se encuentra unida a la proteína portadora de biotina mediante un enlace amida con el grupo ε- de la cadena lateral de lisina. El enlace amida con la cadena lateral que une la biotina a la proteína portadora es suficientemente larga y flexible para desplazar la biotina carboxilada a la posición de transferencia de grupo carboxílico a la acetil-CoA en una reacción catalizada por la carboxiltransferasa, produciendo así malonil-CoA. 

Además de esta función como punto inicial de la síntesis de ácidos grasos, la malonil-CoA inhibe fuertemente a la carnitina aciltransferasa I sobre la cara externa de la membrana mitocondrial externa. Esto evita un ciclo fútil donde los ácidos grasos experimentan β-oxidación en la mitocondria para fabricar acetil-CoA y dar de nuevo a los ácidos grasos en el citosol. (Devlin, 2011).

Reacciones de la síntesis del palmitato

Figura 3. Reacciones involucradas en la síntesis de palmitato. (Recuperado de: https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Feva.fcien.udelar.edu.uy%2Fpluginfile.php%2F17813%2Fmod_folder%2Fcontent%2F0%2F14.%2520Bios%25C3%25ADntesis%2520%25C3%25A1cidos%2520grasos.pdf%3Fforcedownload%3D1&psig=AOvVaw3ckBHgv14NFNckWUpZh10q&ust=1624417157678000&source=images&cd=vfe&ved=0CAsQjhxqFwoTCNjwkNKfqvECFQAAAAAdAAAAABAJ).

Paso a) "Condensación de Acetil-ACP y Malonil-ACP"

La primera reacción en la síntesis de palmitato es una reacción de condensación mediada por la enzima beta-acil-ACP-sintasa. 

El grupo acetilo de la Acetil-ACP se transfiere primero desde la ACP a un tiol de cisteína de la enzima. Después, el grupo carboxilo de la Malonil-ACP activa su carbono metileno para que actúe como nucleófilo y ataque al carbono ceto electrofílico del grupo acetilo. Se desprende entonces una molécula de dióxido de carbono y el ACP del Acetil-ACP, dando lugar al tioéster-beta-cetoacil-ACP. (Devlin, 2011).

Paso b) "Reducción de beta-cetoacil-ACP"

La segunda reacción en la síntesis del palmitato es una reacción de reducción mediada por la enzima beta-cetoacil-ACP-reductasa. 

El producto de la primera reacción, el tioéster-beta-cetoacil-ACP, se reduce por medio de la enzima utilizando la reducción de un NADPH + H+; se da la reducción del grupo carbonilo en posición C3 a un grupo hidroxilo. Produciéndose 3-hidroxiacil-ACP. (Devlin, 2011).

Paso c) "Deshidratación de D-3-hidroxiacil-ACP"

La tercera reacción en la síntesis de palmitato es una reacción de deshidratación mediada por la enzima 3-hidroxiacil-ACP-deshidratasa. 

Por medio de la enzima se produce la eliminación de una molécula de agua y la producción de un doble enlace tipo trans entre el carbono 3 y el carbono 2. Produciéndose el trans-enoil-ACP. (Devlin, 2011).

Paso d) "Reducción de trans-enoil-ACP"

La cuarta reacción en la síntesis de palmitato es una reacción de reducción mediada por la enzima enoil-ACP-reductasa. 

El producto de la reacción tres sufre una reducción para la eliminación del doble enlace (insaturación) utilizando la reducción de un NADPH + H+. Se produce un acil-ACP (butiril-ACP) con dos unidades de carbono más. 

El butiril-ACP continuará el segundo ciclo condensándose con un Malonil-ACP, y así por 7 ciclos hasta producir el palmitoil (C16)-S-ACP. (Devlin, 2011).

Paso e) "Hidrolisis de Palmitoil-S-ACP"

La última reacción en la síntesis de palmitato es una reacción de hidrolisis mediada por la enzima tioesterasa. 

Por medio del ingreso de una molécula de agua se elimina el ACP y se da formación del palmitato al unirse el grupo hidroxilo en el grupo carbonilo del ácido graso, formando la cabeza polar carboxílica.(Devlin, 2011).

Estequiometría

-La reacción de los siete ciclos para la formación del palmitato es: 

Acetil-CoA + 7 malonil-CoA + 14NADPH + 14H⁺↔palmitato + 7CO₂ + 14NADP⁺ + 8CoA-SH + 6H₂O

Cabe mencionar que aunque se libera una molécula de agua por cada ciclo, se usa una para la hidrólisis final del palmitoil-S-ACP. 

-Tomando en cuenta el gasto de ATP de la síntesis del malonil-coA: 

7 Acetil-CoA + 7CO₂ + 7ATP ↔7 malonil-CoA + 7ADP + 7Pi + 7H⁺

-Por lo tanto, la reacción global de la conversión de acetil-coA a palmitato es: 

8 Acetil-CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H⁺↔ palmitato + 14NADP⁺ + 8CoA-SH + 6H₂O + 7ADP+ 7Pi

(Devlin, 2011). 

Control de la síntesis de ácidos grasos

El mecanismo de la biosíntesis de los ácidos grasos se logra mediante mensajeros extracelulares como las hormonas. La hormona que participa en la biosíntesis de los ácidos grasos es la insulina, mientras que el glucagón participa en la β-oxidación, es decir, en la degradación de los ácidos grasos. 

Los adipocitos son los que se encargan de almacenar y movilizar los triglicéridos para convertirlos en ácidos grasos y transportarlos hacia los órganos, con el objeto de satisfacer sus demandas energéticas. Como mensajeros extracelulares, las hormonas son muy adecuadas para estos papeles reguladores entre los diversos órganos. 

La insulina actúa de diversas formas para estimular la síntesis de los ácidos grasos. Uno de sus efectos consiste en estimular la entrada de la glucosa en las células; este efecto aumenta el flujo a través de la glucólisis, es decir, la degradación de la glucosa para producir energía. Por lo tanto, este proceso glucolítico da como producto final al piruvato y mediante la piruvato deshidrogenasa, se convierte en acetil-CoA que se requiere para la síntesis de los ácidos grasos. La activación que induce la insulina sobre la piruvato deshidrogenasa se lleva a cabo a través de un proceso de desfosforilación; la insulina desfosforila a la piruvato deshidrogenasa volviéndola activa y de esta manera convierte el piruvato en acetil-CoA, precursor indispensable para la síntesis de los ácidos grasos. El mecanismo de este efecto de la insulina no está del todo comprendido, pero se deduce que en las fosforilaciones y desfosforilaciones intervienen las fosfatasas; en este caso, la piruvato deshidrogenasa fosfatasa estimulada por los incrementos de las concentraciones de calcio, es la que va a hidrolizar cuando está fosforilada, de esta manera elimina el fosfato de la piruvato deshidrogenasa y la pasa a la forma activa. 

Otro mecanismo de regulación es que la mitocondria tiene que estar enviando unidades de acetilo en forma de citrato hacia el citosol, en donde tiene lugar la síntesis de los ácidos grasos. 

Una enzima clave que participa en la síntesis de los ácidos grasos es la acetil-CoA carboxilasa. Cuando hemos dejado de comer más de 2 horas, existe una baja concentración de esta enzima; esto refleja probablemente un efecto de control hormonal (glucagón) a través del AMP cíclico. La acetil-CoA carboxilasa es dependiente de la proteína quinasa y tiene que estar desfosforilada para que sea activa; entonces, la fosforilación de la acetil-CoA carboxilasa por la proteína quinasa tiende a inactivar la enzima. En periodo de ayunas, el glucagón inactiva a la enzima acetil-CoA carboxilasa fosforilándola y por lo tanto, no participa en la síntesis de los ácidos grasos. Cabe mencionar que cuando la acetil-CoA carboxilasa está inactiva se encuentra en forma de monómeros; para que participe en la síntesis de los ácidos grasos tiene que estar polimerizada. 

El último punto de control tiene que ver con los equivalentes reductores, el NADPH, que proviene del transporte del citrato fuera de la mitocondria y de la ruta de las pentosas fosfato, como se explicó anteriormente.

Cuando se empieza acumular una gran cantidad de NADPH se bloquea la ruta de las pentosas fosfato. Entonces, el segundo mecanismo es la ruta de las pentosas fosfato, se controla mediante la inhibición de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y de la 6-fosfogluconato deshidrogenasa por el NADPH. Alrededor de un 60% del NADPH para la síntesis de los ácidos grasos procede de esta ruta. (Devlin, 2011).

Referencias bibliográficas

Devlin, T. M. (2011). Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. (7th ed.). USA: John Wiley & Sons, Inc. 

Síntesis de ácidos grasos. Recuperado el 20 de junio de 2021, de: https://www.google.com/url?sa=i&url=https%3A%2F%2Feva.fcien.udelar.edu.uy%2Fpluginfile.php%2F17813%2Fmod_folder%2Fcontent%2F0%2F14.%2520Bios%25C3%25ADntesis%2520%25C3%25A1cidos%2520grasos.pdf%3Fforcedownload%3D1&psig=AOvVaw3ckBHgv14NFNckWUpZh10q&ust=1624417157678000&source=images&cd=vfe&ved=0CAsQjhxqFwoTCNjwkNKfqvECFQAAAAAdAAAAABAJ