Marcadores inflamatorios predictores de gravedad de la enfermedad producida por SARS-CoV-2

SARS-CoV-2

    El virus del síndrome respiratorio agudo severo tipo-2 (SARS-CoV-2), causante de COVID-19, se ubica taxonómicamente en la familia Coronaviridae . Esta familia se subdivide en cuatro géneros: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus. Muchos coronavirus de los cuatro géneros mencionados son causantes de enfermedades en animales domésticos, y por lo tanto son principalmente de interés veterinario. Los coronavirus de importancia médica conocidos hasta hoy son siete, y pertenecen a uno de los dos primeros géneros mencionados. Desde el punto de vista eco epidemiológico se pueden clasificar en dos grupos: coronavirus adquiridos en la comunidad (o coronavirus humanos, HCoV) y coronavirus zoonóticos. Los coronavirus humanos circulan libremente en la población de todos los continentes, suelen causar enfermedad respiratoria leve. Se estima que producen entre el 10% y el 30% de los casos de resfriado común. Por el contrario, los coronavirus zoonóticos circulan transitoriamente, pero pueden generar grandes epidemias de enfermedad respiratoria grave. (Díaz Castrillón F., 2020).

Estructura del virus

    Los coronavirus son virus de ARN grandes monocatenarios positivos con envoltura que infectan a los seres humanos, pero también a una amplia gama de animales. Los coronavirus fueron descritos por primera vez en 1966 por Tyrell y Bynoe, quienes cultivaron los virus de pacientes con resfriados comunes. Basándose en su morfología como viriones esféricos con una capa central y proyecciones superficiales que se asemejan a una corona solar, se denominaron coronavirus. Existen cuatro subfamilias: los coronavirus alfa, beta, gamma y delta. Mientras que los coronavirus alfa y beta aparentemente se originan en mamíferos, en particular de murciélagos, los virus gamma y delta se originan en cerdos y aves. Entre los siete subtipos de coronavirus que pueden infectar a los seres humanos, los beta coronavirus pueden causar enfermedades graves y muertes, mientras que los alfa coronavirus causan infecciones asintomáticas o levemente sintomáticas. El SARS-CoV-2 pertenece al linaje B de los beta coronavirus y está estrechamente relacionado con el virus del SARS-CoV. Los cuatro genes estructurales principales codifican la proteína de la nucleocápside (N), la proteína de pico (S), una proteína de membrana pequeña (SM) y la glicoproteína de membrana (M) con una glicoproteína de membrana adicional (HE) presente en el HCoV ‐ OC43 y HKU1 beta  coronavirus. (Velavan y Meyer, 2020).  

    El SARS‐CoV‐2 es 96% idéntico a nivel del genoma completo a un coronavirus de murciélago. (Velavan y Meyer, 2020).  

  Proteínas estructurales

• Espícula (proteína S): se proyecta a través de la envoltura viral y forma las espículas de la corona; se encuentra glicosilada y es la encargada de mediar la unión del receptor, así como su fusión con la célula del huésped. La proteína (S) de SARS-CoV-2 posee dos subunidades (S1 y S2). La subunidad S1 es la que interacciona y se une al receptor ACE2 por medio del dominio de unión al receptor (RBD), mientras que, la subunidad S2 determina la fusión de la membrana del virus con la de la célula huésped. (Pastrian Soto G. 2020).
• Proteína de membrana (M): posee dos extremos, un dominio N-terminal corto que se proyecta en la superficie externa de la envoltura y un extremo C-terminal largo interno; juega un papel importante en el ensamblaje del virus.
• Proteína de la nucleocápside (N): se asocia con el genoma de ARN para formar la nucleocápside; se piensa que puede estar involucrada en la regulación de la síntesis del ARN e interactúa con la proteína M al momento de la replicación viral. (García y cols., 2020).
• Proteína de la envoltura (E): es una proteína que funciona como porina, formando canales iónicos, se desconoce su función específica; sin embargo, en el virus SARS-CoV esta proteína participa en el ensamblaje del virus. 
• Algunos coronavirus también contienen una proteína de esterasa-aglutinina hem (HE). (Mousavizadeh y Ghasemi, 2021). 

Figura 1: Forma y estructura del virión de SARS-CoV-2. (Pastrian Soto G. 2020).

Marcadores bioquímicos 

Dímero D

    El dímero D es una mezcla heterogénea de productos de degradación generados a partir de la digestión de la fibrina por la plasmina, un pequeño fragmento de proteína presente en la sangre después de que un coágulo de sangre se degrada por fibrinólisis. Se llama así porque contiene dos fragmentos D de la proteína fibrina unidos por un entrecruzamiento. Dado que el Dímero D resulta de la acción secuencial de la trombina, el Factor XIIIa y la plasmina, es un importante biomarcador de activación de la coagulación y la fibrinólisis, disponible en los laboratorios. (Rosa, 2020). 

    La concentración de dímero D se puede determinar mediante un análisis de sangre para ayudar a diagnosticar la trombosis. Se ha convertido en una prueba importante realizada en personas con sospecha de trastornos trombóticos, como tromboembolismo venoso. Si bien un resultado negativo prácticamente descarta la trombosis, un resultado positivo puede indicar trombosis, pero no excluye otras causas potenciales. Su uso principal, por lo tanto, es excluir la enfermedad tromboembólica donde la probabilidad es baja. Los niveles de dímero D se utilizan como un biomarcador predictivo para el trastorno sanguíneo, en la coagulación intravascular diseminada y los trastornos de la coagulación asociados con la infección por COVID-19. Un aumento de cuatro veces en la proteína es un indicador de mal pronóstico en personas hospitalizadas con COVID-19. (Schrecengost, 2003). 

    Los pacientes con COVID-19 pueden presentar en su evolución una coagulopatía (coagulopatía asociada al COVID-19 o CAC) que se caracteriza por un estado protrombótico. El Dímero D está demostrando ser un biomarcador de laboratorio de utilidad pronóstica al ingreso y durante la internación como marcador de severidad de la enfermedad. Diferentes estudios han encontrado niveles de Dímero D elevados de forma significativa en pacientes con COVID-19 grave, en comparación con aquellos cuyos síntomas fueron más leves y con los sujetos sanos. (Zhou y cols., 2020).

Figura 2: Producción de dímero D a partir de la degradación de la fibrina. (Rosa, 2020). 

Ferritina 

    La ferritina es la principal proteína almacenadora, transportadora y liberadora de forma controlada de hierro. La proteína se produce por casi todos los organismos vivos, incluyendo las archaea, bacterias, algas, plantas superiores y animales vertebrados. En los vegetales se retienen en los orgánulos celulares, principalmente en los cloroplastos, que la liberan de acuerdo con sus necesidades metabólicas (Sechbach, 1982). En los animales se encuentra principalmente en el hígado, bazo, mucosa intestinal y médula ósea. En los humanos, actúa como un amortiguador contra la deficiencia y la sobrecarga de hierro. La ferritina se encuentra en la mayoría de los tejidos como una proteína citosólica, pero pequeñas cantidades son secretadas en el suero sanguíneo, donde funciona como un portador de hierro. La ferritina plasmática de la sangre, es también un marcador indirecto de la cantidad total de hierro almacenado en el cuerpo; por lo tanto, la ferritina sérica se utiliza como prueba de diagnóstico para la anemia por deficiencia de hierro. (Casiday y Frey, 2013). 

Figura 3. Estructura de la ferritina. (Esper, 2015). 

    Una vez que el virus SARS-CoV-2 invade el sistema respiratorio, se une a la enzima  convertidora de angiotensina II (ECA2) e induce una reacción inmunitaria e inflamatoria como se observa en la figura 4, debido a la infiltración de células del sistema inmune, como las células Th1, los monocitos CD14+ y CD16+, los macrófagos y neutrófilos. Esto conlleva a la manifestación de una tormenta de citocinas, provocando una alta expresión de ferritina (induciendo a su vez, la  expresión  de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias) y otras moléculas como IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, proteína quimioatrayente de monocitos 1 y PCR.  (García, 2021).

Figura 4. Expresión de la ferritina en la inflamación por COVID-19.  (García, 2021).

Proteína C reactiva

    La PCR es una proteína pentamérica sintetizada fundamentalmente por las células hepáticas en respuesta a procesos infecciosos, inflamatorios y de lesión tisular en general. Frente al estímulo inflamatorio los valores de PCR aumentan en las primeras seis a ocho horas y alcanzan un pico máximo a las 48 horas para descender rápidamente, con una vida media de eliminación que oscila entre cuatro y nueve horas; sus valores están estrechamente relacionados con la severidad de la infección. (Fernández, 2020). 

    La PCR fue la primera proteína de fase aguda descrita y el nombre deriva de su capacidad para precipitar al polisacárido somático C del Streptococcus pneumoniae. La PCR forma parte de la inmunidad innata y su síntesis es inducida como respuesta al daño tisular por infecciones, inflamación o neoplasias. Es sintetizada por hepatocitos y células del endotelio vascular y su expresión está regulada por citocinas, particularmente por la interleucina 6 (IL-6) y, en menor grado, la interleucina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral α (TNF-α). La PCR pertenece a una familia de proteínas pentaméricas dependientes de calcio llamadas pentraxinas. Aunque la PCR se produce como monómero, la molécula funcional está compuesta por cinco subunidades polipeptídicas de 23 kDa idénticas asociadas de manera no covalente en una configuración anular con simetría cíclica. (Amezcua y cols., 2007).

Figura 5. Estructura de la proteína c reactiva. (https://proteinas.org.es/proteina-c-reactiva)

    Los niveles de la PCR aumentan dramáticamente durante los procesos inflamatorios que ocurren en el cuerpo. Este incremento se debe a un aumento en la concentración plasmática de IL-6, que es producida por macrófagos,​ células endoteliales, linfocitos T y adipocitos.​ La PCR se liga a la fosfocolina de los microorganismos. Se piensa que colabora con el complemento ligándose a células extrañas y dañadas, facilitando la fagocitosis que realizan los macrófagos, quienes expresan un receptor para PCR. También se cree que desempeña un papel importante en la inmunidad innata, como un sistema de defensa temprano contra infecciones. La PCR aumenta hasta 50.000 veces en estados inflamatorios agudos. Se eleva sobre su nivel normal dentro de las 6 horas siguientes y alcanza el pico máximo en 48 horas. Su vida media es constante, y por ello la principal forma de medir sus niveles, es mediante la determinación de la tasa de producción (y por lo tanto la gravedad de la causa precipitante). El amiloide A sérico es un marcador de fase aguda relacionado, que se eleva rápidamente en circunstancias similares.​ Además se ha demostrado que sus niveles se incrementan en los episodios agudos coronarios, significando un mal pronóstico tanto a corto como a largo plazo. (Pepys, 2003). 

Referencias bibliográficas

• Amezcua, L. M., del Villar, R. S., & Parra, R. B. (2007). Proteína C reactiva: aspectos cardiovasculares de una proteína de fase aguda. Recuperado el 29 de noviembre del 2021. De:   https://www.medigraphic.com/pdfs/archi/ac-2007/ac071i.pdf
• Díaz Castrillón, F. J., & Toro-Montoya, A. I. (2021). SARS-CoV-2/COVID-19: The virus, the disease and the pandemic. Recuperado el 29 de noviembre del 2021. De: https://docs.bvsalud.org/biblioref/2020/05/1096519/covid-19.pdf
• Fernández, G. A. P. (2020). ¿ Es la comorbilidad cardiovascular la causante de la elevación de la proteína C reactiva en pacientes positivos a la COVID-19?. Recuperado el 10 de noviembre del 2021. De:  https://www.medigraphic.com/pdfs/medicadelcentro/mec-2020/mec203c.pdf
• García, M., Gamboa, D., Goicochea, J. M., Gómez, M., Gil, G., Gómez, S., ... Huamán, J. J. (2021). Ferritina sérica como indicador de gravedad en pacientes con COVID-19. Revista Médica de Trujillo. Recuperado el Recuperado el 30 de noviembre del 2021. De: https://revistas.unitru.edu.pe/index.php/RMT/article/view/3951/4493
• Mousavizadeh, L., & Ghasemi, S. (2021). Genotype and phenotype of COVID-19. Recuperado el 18 de noviembre del 2021. De: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1684118220300827?via%3Dihub
• Pastrian, G. (2020). Bases genéticas y moleculares del COVID-19 (SARS-CoV-2). Mecanismos de patogénesis y de respuesta inmune. Recuperado el 30 de noviembre del 2021.
• Pastrian, G. (2020). Presencia y Expresión del Receptor ACE2 (Target de SARS-CoV-2) en Tejidos Humanos y Cavidad Oral. Posibles Rutas de Infección en Órganos Orales. Recuperado el 18 de noviembre del 2021. De: https://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0718-381X2020000400501
• Rosa, C. M. (2020). DÍMERO D y COVID-19. Recuperado el 10 de noviembre del 2021. De:https://www.grupocaht.com/wp-content/uploads/2020/10/DD-y-COVID-19-DMT-Set-2020.pdf
• Velavan, T. P., & Meyer, C. G. (2020). The COVID‐19 epidemic. Recuperado el 20 de noviembre
• Schrecengost, J. E., LeGallo, R. D., Boyd, J. C., Moons, K. G., Gonias, S. L., Rose Jr, C. E., & Bruns, D. E. (2003). Comparison of diagnostic accuracies in outpatients and hospitalized patients of D-dimer testing for the evaluation of suspected pulmonary embolism. Recuperado el 7 de diciembre del 2021. De: https://academic.oup.com/clinchem/article/49/9/1483/5641928?login=true
• Casiday, R., & Frey, R. (2013). Iron use and storage in the body: ferritin and molecular representations. 
• Recuperado el 7 de diciembre del 2021. De: http://www.chemistry.wustl.edu/~edudev/LabTutorials/Ferritin/Ferritin.html
• Esper, R. C., Pérez, C. P., Mendoza, A. D. Z., Márquez, J. M. M., Maldonado, R. N., Ayala, C. M. M., ... & Córdova, C. A. C. (2015). Ferritina y síndrome hiperferritinémico. Recuperado el 7 de diciembre del 2021. De: https://www.medigraphic.com/pdfs/medcri/ti-2015/ti153f.pdf
• Pepys, M. B., & Hirschfield, G. M. (2003). C-reactive protein: a critical update. Recuperado el 7 de diciembre del 2021. De: https://www.jci.org/articles/view/18921
• Zhou, F., Yu, T., Du, R., Fan, G., Liu, Y., Liu, Z. & Cao, B. (2020). Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Recuperado el 7 de diciembre del 2021. De: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673620305663?casa_token=vAZ1jPGXeOUAAAAA:f69PcCzzPYUzatKFUNQF5zdfPg20V-AgtHVUUbNDt98AZFBkgYa4S4rqlY6VaRNuOJK__adoRjw